Anemias
Hemolíticas
Las anemias hemolíticas se caracterizan por: 1) el acortamiento de la supervivencia
normal de los hematíes, es decir, la destrucción prematura de los hematíes; 2) la
acumulación de los productos del catabolismo de la hemoglobina, y 3) un notable aumento
de la eritropoyesis en la médula ósea, en un intento de compensar la pérdida de
hematíes que se manifiesta clínicamente por aumento del índice de formación de
reticulocitos a más del triple de lo normal.
Los hematíes viven normalmente de 90 a 120 días en la sangre circulante.
la hemólisis intravascular se manifiesta
por: 1) hemoglobinemia; 2) hemoglobinuria; 3)
metahemalbuminemia; 4) ictericia, y 5) hemosiderinuria.
Las pruebas de laboratorio se pueden emplear para demostrar la existencia de
hemólisis y
para comprobar su causa. El aumento del número de reticulocitos
en un paciente anémico es el indicador más útil de la hemólisis, pues refleja la
hiperplasia eritroide de la médula ósea. (los reticulocitos se elevan también en los
pacientes que están perdiendo sangre rápidamente, en los que tienen mieloptisis y en los
que se están recuperando de una depresión de la eritropoyesis). Los frotis
de sangre periférica suele anormales y puede aportar signos tanto de la propia hemólisis
como de su causa. Aunque un frotis de sangre periférica casi nunca permite descubrir
datos verdaderamente patognomónicos, es un recurso de bajo coste que muchas veces
proporciona pistas importantes para sospechar la presencia de hemólisis y para el
diagnóstico.
Los hematíes pueden ser eliminados prematuramente de la circulación por los
macrófagos (bazo e hígado) lisis extravascular siempre que los hematíes
resultan lesionados, se convierten «extraños» o se vuelven menos deformables o, con
menos frecuencia, al romperse su membrana durante su tránsito por la sangre hemólisis
intravascular. Ambos mecanismos producen aumento del catabolismo del hemo y mayor
formación de bilirrubina
no conjugada lo bastante alta como para producir ictericia
fácil de observar. La concentración de bilirrubina no conjugada (indirecta) puede
elevarse todavía más si existe un defecto del transporte de la bilirrubina
(síndrome
de Gilbert). En los pacientes con hemólisis, la bilirrubina no conjugada nunca supera el
nivel de 4 a 5 mg/dL, salvo que haya deterioro de la función hepática.
La haptoglobina es una alfa-globulina que se eleva mucho (aproximadamente 1.0 g/L) en el
plasma (y el suero) y que se fija a la proteína de la hemoglobina (la globina). El
complejo hemoglobina-haptoglobina es depurado en cuestión de minutos por el sistema
mononuclear-fagocítico. En los pacientes con hemólisis significativa, sea intravascular
o extravascular es característico un descenso de la haptoglobina sérica. La síntesis de
haptoglobina está disminuida en los pacientes con enfermedades hepatocelulares, y
aumentada en los procesos inflamatorios. La hemólisis intravascular provoca la suelta de
hemoglobina en el plasma; la hemoglobinemia aumenta paralelamente a la intensidad de la
hemólisis. Si la cantidad de hemoglobina liberada supera la capacidad de fijación de la
haptoglobina del plasma, la hemoglobina libre restante atraviesa los glomérulos. Una vez
filtrada, la hemoglobina se reabsorbe en el túbulo proximal y es catabolizada por las
células tubulares; el hierro del hemo resultante se incorpora a las proteínas de
depósito (ferritina y hemosiderina). La presencia de hemosiderina en la orina, que se
descubre tiñendo el sedimento urinario con azul de Prusia, indica que existe una
considerable cantidad de hemoglobina libre circulante que se ha filtrado en el riñón. La
hemosiderina aparece 3 a 4 días después de comenzar la hemoglobinuria y puede persistir
durante semanas después de haber cesado aquélla. Cuando se supera la capacidad de
absorción de las células tubulares aparece hemoglobinuria. La existencia de
hemoglobinuria es un signo de hemólisis intravascular intensa.
CLASIFICACIÓN: Las anemias hemolíticas se pueden dividir en tres
maneras. La causa de la destrucción acelerada de los hematíes puede considerarse debida
a: 1) un defecto molecular (hemoglobinopatía o enzimopatía) intrínseco al hematíe, 2)
una alteración en la estructura y función de la membrana, y 3) un factor ambiental, como
los traumatismos mecánicos o la acción de un autoanticuerpo. Los procesos hemolíticos
se pueden clasificar en hereditarios y adquiridos.
Anemias hemolíticas hereditarias
Las anemias hemolíticas heredadas se deben a defectos congénitos de alguno de los tres
componentes de los hematíes: la membrana, las enzimas o la hemoglobina.
Trastornos de la membrana de los hematíes. Estos suelen descubrirse
fácilmente por las
alteraciones morfológicas de los hematíes observables en los frotis de sangre
periférica. Existen tres tipos de alteraciones hereditarias de la membrana eritrocitaria:
1)Esferocítosis hereditaria: se caracteriza por la presencia de hematíes esféricos
debidos a un defecto molecular que afecta a una de las proteínas del citoesqueleto de la
membrana eritrocitaria. Este proceso suele tener una herencia autosómica dominante y
una incidencia aproximada de 1:1000 a 1:4500. A veces, el proceso se manifiesta en la
primera infancia, pero es frecuente que su diagnóstico no se haga hasta la vida adulta.
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS: Anemia, esplenomegalia e ictericia (ictericia hemolítica congénita)
que obedece al aumento de la concentración de bilirrubina no conjugada (de reacción
indirecta) en el plasma. Es frecuente la litiasis por cálculos pigmentarios, incluso en
la niñez. En los huesos largos se observa hiperplasia eritroide compensadora de la
médula ósea acompañada de expansión de la médula hacia el centro de la diáfisis y,
en ocasiones, de eritropoyesis extramedular, lo que a veces da lugar a la formación de
masas paravertebrales visibles en la radiografía de tórax. Como la capacidad de la
médula ósea para aumentar la eritropoyesis es de seis a ocho veces lo normal y esto
supera habitualmente la intensidad de la hemólisis en esta enfermedad, la anemia suele
ser leve o moderada y puede incluso faltar. La compensación puede quedar interrumpida por
episodios de hipoplasia eritroide desencadenados por las infecciones (parvovirus). La
intensidad de la hemólisis puede aumentar transitoriamente en infecciones generales que
inducen nuevos aumentos del tamaño del bazo. En ocasiones aparecen úlceras crónicas de
las piernas parecidas a las que se observan en la anemia de células falciformes.
La alteración eritrocitaria característica es el esferocito. El volumen corpuscular
medio (VCM) suele ser normal o algo bajo, y la concentración media de hemoglobina
corpuscular (MCHC) aumenta hasta 350 a 400 g/L. La intensidad de la esferocitosis puede
evaluarse midiendo la fragilidad osmótica de los hematíes expuestos a soluciones
hipotónicas, las cuales provocan la entrada de agua en el hematíe. Como los esferocitos
tienen una superficie disminuida por unidad de volumen, no tienen mucha capacidad para
captar agua y por tanto se usan en una concentración de solución salina más elevada que
los hematíes normales. En el examen microscópico, los esferocitos aparecen como células
pequeñas sin palidez central. De ordinario no se producen cambios en la fragilidad
osmótica salvo si los esferocitos constituyen más del 1 al 2 % de toda la población de
hematíes. La esferocitosis hereditaria se caracteriza también por aumento de la
fragilidad osmótica de los hematíes después de incubar la sangre completa a 37 ºC en
condiciones estériles durante 24 horas. También es útil la prueba de la autohemólisis,
en la que se mide la intensidad de la hemólisis espontánea que ocurre después de
incubar los eritrocitos durante 48 horas en condiciones estériles. En la esferocitosis
hereditaria se usan alrededor del 10 al 50 % de los hematíes (frente a una lisis de
menos del 4 % de los hematíes normales). La autohemólisis de los esferocitos se puede
evitar en gran parte añadiendo glucosa antes de la incubación.
Patogenia.
La alteración molecular de la esferocitosis hereditaria afecta a las proteínas del
citoesqueleto estructural, principalmente a la espectrina que es responsable de anclar la
doble capa de lípidos a la red del citoesqueleto básico. Alrededor del 50 % de los
pacientes tiene también un defecto de ancirina, una proteína que forma un puente entre
la proteína 3 y la espectrína. Los pacientes con herencia recesiva del déficit de
ancirina tienen una anemia más intensa que aquellos otros pacientes, más frecuentes, que
heredan el defecto de forma dominante. Un 25 % aproximadamente de los
pacientes tiene una
mutación que origina un déficit de la proteína 3 una anemia ligera cuya herencia es
dominante. La mayoría del 25 % restante tiene mutaciones de la espectrina, lo que
ocasiona menor síntesis o autoasociación de la misma; el déficit de
betaespectrina
suele ser leve y de herencia dominante, mientras que el déficit de
alfaespectrina es
grave y de herencia recesiva. Cuando estas proteínas son defectuosas, la doble capa de
lípidos no está bien sujeta y parte de ella desaparece por vesiculación, dando lugar a
una célula más redonda y menos deformable. Debido a su forma y su rigidez, los
esferocitos no pueden atravesar los intersticios esplénicos, especialmente los que
limitan con los senos venosos del bazo, y quedan expuestos a un ambiente donde no puede
mantenerse su elevado metabolismo basal, lo que provoca nuevas pérdidas de la superficie
de la membrana.
Eliptocitosis
hereditaria y piropoiquilocitosis hereditaria.
Trastorno que se hereda como un rasgo autosómico dominante y que afecta a 1 por 4000 ó
5000 habitantes. La forma ovalada se adquiere cuando los hematíes se deforman al
atravesar la microcirculación y ya no recuperan su forma bicóncava inicial. En la
mayoría de los afectados esto se debe a una alteración estructural de la espectrina
eritrocitaria que da lugar a un ensamblaje deficiente del citoesqueleto. Algunos tienen
déficit de la proteína 4.1 de la membrana eritrocitaria, que es
importante para estabilizar la unión de la espectrina con la actina del citoesqueleto;
los homocigotos con ausencia total de esta proteína tienen una hemólisis más intensa.
La inmensa mayoría de los pacientes sólo tiene una hemólisis leve, con cifras de
hemoglobina de más de 12 mg/L, menos del 4 % de reticulocitos, niveles bajos de
haptoglobina y supervivencia de los hematíes justo por debajo de los límites normales.
En un 10 a 15 % de pacientes las alteraciones de hemólisis es considerablemente mayor, la
supervivencia media de los hematíes es tan breve como 5 días y los reticulocitos se
elevan hasta el 20 %. Los niveles de hemoglobina rara vez descienden por debajo de 9 a 10
mg/L. Los hematíes se destruyen preferentemente en el bazo, que es de gran tamaño en los
pacientes con hemólisis franca. La esplenectomía corrige la hemólisis.
Haya o no anemia, se observa hematíes elípticos, con un cociente axial
(anchura/longitud) menor de 0.78. La intensidad de la hemólisis no guarda correlación
con el porcentaje de eliptocitos. La fragilidad osmótica suele ser normal, pero puede
estar aumentada en los pacientes con hemólisis franca.
piropoiquilocitosis
hereditaria
Son hematíes
microcíticos y de morfología extraña que se rompen a temperaturas de 44 a 45 ºC
(mientras que los hematíes normales resisten hasta 49 ºC). Se debe a un déficit de espectrina
y a una alteración del autoensamblaje de la espectrina. La hemólisis suele ser intensa,
se diagnostica en la niñez y responde parcialmente a la esplenectomía.
Estomatocitosis
hereditaria
Los estomatocitos son
hematíes cóncavos por una de sus caras y convexos por la otra. Esto produce una zona
central hendida, en forma de "boca de pez", que aparece pálida en los frotis
secos. El síndrome de anemia hemolítica hereditaria con estomatocitos se hereda con
carácter autosómico dominante. Los hematíes son más permeables al sodio y al potasio
de lo normal, hecho que está compensado por el mayor transporte activo de estos cationes.
En algunos pacientes hay hematíes hinchados que contienen agua e iones en exceso y una disminución
de la concentración de hemoglobina corpuscular media (estomatocitos sobrehídratados,
"hidrocitosis"); falta la proteína 7.2 (estomatina) de la
membrana eritrocitaria. En otros pacientes, los hematíes están encogidos, con menor
contenido de agua y de iones, y aumento de la concentración de hemoglobina
corpuscular media (estomatocitos deshidratados, "desicitosis" o
"xerocitosis"). En los frotis secos, los pacientes portadores de hematíes
sobrehidratados tienen verdaderos estomatocitos, mientras que los estomatocitos
deshidratados adoptan la morfología de los dianocitos. La fragilidad osmótica
está aumentada en los estomatocitos sobrehidratados y disminuida en los estomatocitos
deshidratados. Los hematíes que carecen de las proteínas Rh son estomatocitos y tienen
una supervivencia abreviada.
La mayoría de los pacientes tiene esplenomegalia. La esplenectomía disminuye pero no
corrige del todo el proceso hemolítico.
Defectos
enzimáticos de los hematíes
El hematíe tiene que
obtener el ATP por la vía de Embden-Meyerhof para poder manejar la bomba de cationes que
mantiene el medio iónico intraeritrocitario. También se necesita para manatener al
hierro de la hemoglobina en estado ferroso (Fe2+) y quizá para renovar los lípidos de la
membrana eritrocitaria. Un 10 % aproximadamente de la glucosa que consumen los hematíes
se metaboliza a través de la vía de la hexosa-monofosfato.
Defectos
de la vía de Embden-Meyerhof:
Los pacientes presentan
una anemia congénita no esferocítica de intensidad variable. Los hematíes suelen tener
un déficit relativo de ATP, considerando su temprana edad. Como consecuencia de ello, se
pierde parte del potasio intracelular. Las alteraciones morfológicas se deben a
alteraciones secundarias al defecto enzimático. Hematíes más rígidos y secuestrados
más fácilmente por el sistema mononuclear fagocítico. Algunos de estos déficit de las
enzimas glucolíticas, como la piruvatocinasa (PK) y la hexocinasa, son exclusivas del
hematíe. En otros trastornos, el déficit enzimático es más extenso. Las personas con
déficit de isomerasa de triosafosfato tienen niveles bajos de esta enzima en los
leucocitos, las células musculares y el líquido cefalorraquídeo. Además, están
afectados por un proceso neurológico progresivo. Algunos pacientes con déficit de
fosfofructocinasa tienen una miopatía. Alrededor del 95 % de todos los defectos
conocidos de las enzimas glucolíticas se deben al déficit de PK, y un 4 % al déficit de
isomerasa de glucosa-fosfato. Los restantes son extraordinariamente raros. El déficit
de PK se debe a la sustitución de aminoácidos. Algunas de esas sustituciones dan lugar a
reacciones disminuidas con el sustrato (fosfoenolpiruvato) con una molécula potenciadora
(fructosa 1,6-difosfato), o con el ADP. Por eso, las manifestaciones clínicas y los datos
de laboratorio son muy variables dentro de la población de sujetos afectados por el
déficit de PK. La mayoría de ellos son heterocigotos compuestos que han heredado un
defecto enzimático distinto de cada padre.
La mayoría de los defectos de las enzimas glucolíticas se heredan de forma recesiva. Por
tanto, los padres de los sujetos afectados son heterocigotos. Estos, en general, poseen la
mitad del nivel normal de la actividad enzimática defectuosa, lo cual es más que
suficiente para mantener una función metabólica normal. Por ello, son individuos
completamente asintomáticos. Como la frecuencia de los genes de este grupo de
enzimopatías es baja, no es sorprendente que los homocigotos verdaderos sean muchas veces
descendientes de una pareja formada por sujetos consanguíneos. El déficit de cinasa de
fosfoglicerato se hereda como un proceso ligado al sexo. Los varones afectados sufren una
anemia hemolítica intensa, mientras que las mujeres portadoras pueden tener un trastorno
hemolítico leve.
Manifestaciones
clínicas. Los pacientes con hemólisis intensa suelen consultar en la primera
infancia por anemia, ictericia y esplenomegalia. DATOS DE LABORATORIO: anemia
normocítica (o ligeramente macrocítica) y normocrómica con reticulocitosis. Cuando hay
déficit de PK, en sangre periférica se ven eritrocitos de formas abigarradas, incluso
espiculados. Se ha utilizado el nombre de "anemia hemolítica congénita no
esferocítica" para estos trastornos. A diferencia de la esferocitosis hereditaria,
la fragilidad osmótica de la sangre recién ex-traída suele ser normal. La incubación
descubre una población de eritrocitos con aumento de la fragilidad osmótica, trastorno
que no se corrige añadiendo glucosa. Para el diagnóstico de este grupo de anemias se
necesitan análisis enzimáticos específicos. La mayoría de los pacientes no precisa
tratamiento. Quienes tienen hemólisis intensa deben tomar diariamente suplementos de
ácido fólico (1 mg/día). Se pueden necesitar transfusiones de sangre durante una crisis
hipoplásica.
Debido al defecto enzimático, los reticulocitos dependen de la respiración mitocondrial
más que de la glucólisis para mantener el ATP. Sin embargo, en el ambiente hipóxico del
bazo, el metabolismo aerobio queda interrumpido y las células con su ATP agotado se
destruyen in situ. Normalmente, los reticulocitos quedan retenidos en el bazo durante 24 a
48 horas. Los pacientes con déficit de PK mejoran a veces con la esplenectomía, pues con
ella puede verse un marcado aumento de los reticulocitos circulantes. Los pacientes con
déficit de isomerasa de glucosa-fosfato también pueden mejorar después de la
esplenectomía.
Defectos en
la vía de la hexosa-monofosfato. El hematíe normal posee una dotación
suficiente para estar protegido contra los agentes oxidantes. Durante la exposición a un
fármaco o agente tóxico capaz de generar radicales de oxígeno, la cantidad de glucosa
que se metaboliza a través de la vía de la hexosa-monofosfato aumenta normalmente varias
veces. De esta forma se regenera el glutatión reducido y se protege de la oxidación a
los grupos sulthidrilo de la hemoglobina y a la membrana de los hematíes. Los individuos
con defectos heredados de la vía de la hexosa-monofosfato no pueden mantener en sus
hematíes un nivel suficiente de glutatión reducido. Como consecuencia de ello, los
grupos sulfhidrilo de la hemoglobina se oxidan, y la hemoglobina tiende a precipitar
dentro del hematíe formando los cuerpos de Heinz.
El más frecuente es el déficit de G6PD, un proceso que afecta a
200 millones de personas en todo el mundo, y que, lo mismo que la hemoglobina S, es
probable que proteja parcialmente al paciente de padecer el paludismo, al crear un
alojamiento defectuoso para el merozoíto. En casi todos los casos de déficit
de G6PD la alteración consiste en la sustitución de una o más bases, lo
que va seguido del cambio de un aminoácido por otro, pero no de una deleción de la
proteína. Como pruebas de que existen alteraciones estructurales están las diferencias
en la movilidad electroforética, la cinética de las enzimas, el pH óptimo y la
estabilidad al calor. Estas diferencias justifican la gravedad clínica tan variable, que
va desde una anemia hemolítica no esferocítica sin estrés oxidante demostrable
(especialmente poco después de nacer), y pasando por una anemia hemolítica que sólo se
manifiesta ante un estímulo oxidante leve a intenso, hasta la ausencia completa de
alteraciones clínicas detectables. La G6PD normal se conoce como tipo B. Alrededor del 20
% de las personas de origen africano tienen una G6PD (llamada A+) que se distingue en un
solo aminóacido y que puede descubrirse por electroforesis, pero que funcionalmente es
normal. Entre las variedades de G6PD clínicamente importantes, la G6PD A(-) se encuentra
principalmente en los individuos con antepasados originarios de África central. La G6PD
de tipo A- tiene la misma movilidad electroforética que la de tipo A +, pero es inestable
y su cinética es anormal. El gen de la G6PD está situado en el cromosoma X. Por eso,
este déficit es un rasgo ligado a X. Los varones afectados (homocigotos) heredan el gen
anormal de su madre, que suele ser una portadora (heterocigota). La mayoría de las
mujeres son portadoras asintomáticas. Las mujeres en quienes casualmente se descubre un
elevado porcentaje de hematíes deficitarios en esta enzima se parecen a los varones
homocigotos. Normalmente, la actividad de la G6PD desciende en un 50 % durante los 120
días que dura la vida de los hematíes. Los individuos de la variedad A- pueden tener en
circunstancias normales una supervivencia de los hematíes ligeramente abreviada, pero no
presentan anemia. Los problemas clínicos aparecen solamente cuando las personas afectadas
se someten a alguna forma de estrés ambiental. Lo más frecuente es que los episodios de
hemólisis sean desencadenados por infecciones virales y bacterianas. Además, los
fármacos y agentes tóxicos que amenazan con oxidar a los hematíes producen hemólisis
en los individuos con déficit de G6PD. De ellos, las sulfamidas, los antipalúdicos y la
nitrofurantoína son los que más a menudo se encuentran como responsables. Aunque se cita
también a la aspirina como un probable agente nocivo, carece de efectos perjudiciales en
los individuos A-. La ingestión accidental de agentes tóxicos, como el naftaleno (que se
encuentra en las bolas de naftalina), puede causar una hemólisis grave. Finalmente, la
acidosis metabólica puede desencadenar un episodio de hemólisis en los sujetos con
déficit de G6PD.
Datos de laboratorio. El paciente puede experimentar una crisis
hemolítica aguda horas después de exponerse a un estrés oxidante. En casos graves,
pueden aparecer hemoglobinuria y colapso vascular periférico. Como la población formada
por los hematíes más viejos es la única que se destruye rápidamente, la crisis
hemolítica tiende a cesar espontáneamente, aunque continúe la exposición al oxidante.
En los varones de raza negra que tienen la variedad A-, la masa eritrocitaria desciende un
25 a 30 % como máximo. Durante la fase aguda de la hemólisis, el descenso brusco del
hematócrito se acompaña de elevación plasmática de la hemoglobina y la bilirrubina no
conjugada, junto con un descenso de la haptoglobina del plasma. La oxidación de la
hemoglobina da lugar a la formación de cuerpos de Heinz, que se descubren en la tinción
supravital, como la del violeta de genciana. Sin embargo, no suelen verse cuerpos de Heinz
pasado un día aproximadamente, pues esas inclusiones son eliminadas enseguida por el
bazo. Esta eliminación da lugar a la formación de «hematíes mordidos», es decir,
eritrocitos que han perdido una parte periférica de la célula. Varias mordidas acaban
produciendo fragmentos de hematíes. Los individuos con la forma mediterránea del
déficit de G6PD tienen una enzima más inestable y, por tanto, una actividad enzimátíca
mucho menor en general que los individuos con la variedad A-. Como consecuencia de ello,
las manifestaciones clínicas son más acusadas.
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