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Aminoglucósidos II

Por Fernando Tonelli-Tomado de la página de J.P. Porezoli

Tienen espectro limitado pero complementario del de las penicilinas Þ son muy usados en la quimioterapia antibacteriana.

Farmacodinámica.

Mecanismos de Acción y Resistencia.

Pasaje de la membrana externa:

Actúan fundamentalmente sobre Gram -. Difunden por poros formados por proteínas ® porinas. La ¯ de la densidad de porinas en bacterias mutantes no es un mecanismo efectivo de resistencia (igual susceptibilidad al antibiótico).

Pasaje de la membrana celular:

Transporte concentrativo (contra gradiente) hacia el interior de la bacteria, por un mecanismo no aclarado. No se ha observado resistencia.

Efectos sobre la función ribosomal y resistencia por mutaciones en la subunidad 30S:

Los aminoglucósidos se unen a la subunidad ribosomal 30S en los sitios S12, S3 y S5, estas constituyen el sitio de unión del ARNt al ribosoma donde el aminoglucósido provoca una alteración en la unión codón-anticodón Þ lectura errónea del código genético.

En las bacterias sensibles:

    • Ampliación del error.
    • Retroalimentación positiva del error.
    • ­ Velocidad de producción de proteínas anómalas (­ termolabilidad y rápida destrucción).
    • ­ ­ Incorporación de aminoácidos ® posible explicación del efecto bactericida de los aminoglucósidos.

En las bacterias resistentes:

    • Supresión fenotípica (inducida por el aminoglucósido) de una mutación desfavorable para la bacteria Þ Hormesis y dependencia.

 

N Se postula además de la lectura errónea del código genético, la posibilidad de que los aminoglucósidos intervengan en la inhibición de procesos de iniciación y elongación de la síntesis de proteínas.

  • La inhibición del mecanismo de iniciación estaría dada por la unión del aminoglucósido al ribosoma 70S impidiendo su separación en las subunidades 30S y 50S, necesarias para formar el complejo de iniciación.
  • La elongación estaría afectada por drogas que impiden la unión del aminoacil-ARNt al ribosoma.

 

ÿ La sustitución de algunos aminoácidos (1 o 2) de la proteína S12 puede tornar a una cepa bacteriana muy resistente a altas concentraciones de aminoglucósidos.

 

Enzimas inactivadoras de aminoglucósidos:

La resistencia de las cepas se hace por síntesis de enzimas generalmente codificadas por plásmidos.

La inactivación de los aminoglucósidos se hace por:

    1. Adenilación de grupos hidroxilo.
    2. Fosforilación de grupos hidroxilo.
    3. Acetilación de grupos amino.

ENZIMA INACTIVADORA

AMINOGLUCÓSIDO INACTIVADO:

Gentamicina adeniltransferasa

Gentamicinas, Sisomicina, Kanamicinas, Tobramicina.

Gentamicina acetiltransferasa

Netilmicina, Tobramicina, Gentamicinas, Sisomicina.

Kanamicina acetiltransferasa

Netilmicina, Amikacina, Neomicina, Kanamicinas, Tobramicina, Gentamicinas, Sisomicina.

Neomicina, Kanamicina fosfotransferasa

Gentamicina A, Neomicina, Kanamicinas.

 

Efecto Bactericida.

Los aminoglucósidos son concentración dependiente.

Efecto postantibiótico:

Es muy marcado en bacterias Gram – susceptibles llegando a superar las 8 horas. Es importante ya que se pueden emplear entonces monodosis diarias gracias a este efecto.

 

Interacciones que modifican el efecto bactericida:

Interacciones que ­ el efecto bactericida:

  • Potenciación del efecto bactericida de los b lactámicos (uso en infecciones por enterococos y Pseudomonas aeruginosa sin mezclar en la misma solución a ambas drogas).
  • Potenciación con tetraciclinas contra las brucelas.

 

Interacciones que ¯ el efecto bactericida:

Los antibióticos que inhiben la síntesis proteica inhiben el feedback positivo para el ingreso del aminoglucósido a la bacteria y por lo tanto su efecto bactericida (la excepción es el caso de las tetraciclinas contra las brucelas).

 

Espectro antibacteriano y clasificación de los aminoglucósidos.

TODOS los aminoglucósidos son antibióticos de pequeño espectro.

El espectro común de estos antibióticos es:

Pequeño espectro

Aeróbicas Gram –

Gram + (escasa actividad).

Enterococo (+ b lactámico).

Estreptococos.

Staphylococo aureus.

  • Estreptomicina ® Activa contra Mycobacterium tuberculosis. Menos activa contra Gram – que los otros 2 grupos. Inactiva contra Pseudomonas aeruginosa.
  • Kanamicina, Neomicina ® Activas contra Mycobacterium tuberculosis. Más potentes sobre los Gram – que la estreptomicina, pero menos potentes que la gentamicina, sisomicina, tobramicina y netilmicina.
  • Gentamicina, Sisomicina, Tobramicina, Netilmicina, Amikacina ® Mayor potencia sobre Gram – anaerobios. Escasa actividad antituberculosa. Actividad contra Pseudomonas aeruginosa.
  • Paromicina ® Activo contra Entamoeba histolytica.

 

Resistencia a los aminoglucósidos.

La frecuencia de resistencia es:

 

GENTAMICINA = SISOMICINA > TOBRAMICINA > NETILMICINA > AMIKACINA.

 

Farmacocinética.

Los aminoglucósidos son drogas extremadamente polares por ese motivo poseen biodisponibilidad oral excesivamente baja y errática.

Por vía IM se absorben completa y rápidamente.

  • La unión a proteínas de la estreptomicina es de 20-45% mientras que la del resto casi nula.
  • No atraviesan BHE.
  • Atraviesan placenta Þ embriotoxicidad.
  • Pasan a la endolinfa.
  • Penetran en células del túbulo proximal renal.
  • Se eliminan por filtración glomerular de la droga activa. Vida ½ b ® 1.5-3 horas. Una parte se une fuertemente a las membranas celulares dando una cinética de eliminación trifásica con una vida ½ g ® 20-50 horas Þ se pueden detectar aminoglucósidos en orina a los 7-14 días de suspendida la medicación.

m La vida ½ b es la que determina su acumulación.

  • En insuficiencia renal ¯ ¯ ¯ la dosis.

 

Reacciones e Interacciones adversas.

Adversos:

Nefrotoxicidad:

Luego de ser filtrados en el glomérulo, pueden ser confundidos con poliaminas y endocitados pasando a formar parte de los lisosomas. A mayor cantidad de aminoglucósido acumulado mayor nefrotoxicidad, ya que la acumulación de droga lleva a la necrosis tubular reversible con la suspensión del tratamiento.

Pueden llevar a la descompensación de una insuficiencia renal no terminal previa.

La nefrotoxicidad se observa con dosis repetidas ya que la cantidad de fármaco acumulado es baja (¯ 1%).

  • Se potencian mutuamente con ® vancomicina, cisplatino, anfotericina B.
  • Los diuréticos de asa ­ nefrotoxicidad de aminoglucósidos.
  • Las cefalosporinas ­ nefrotoxicidad de aminoglucósidos.

 

Ototoxicidad:

La toxicidad es dependiente de la concentración de aminoglucósidos en la endolinfa.

La falla en la audición es una reacción adversa más grave que la falla vestibular debido a su falta de compensación.

La asociación con otros ototóxicos es el factor de riesgo más importante para esta reacción adversa ® vancomicina, cisplatino y diuréticos de asa (furosemida, ácido etacrínico, etc.).

 

Bloqueo neuromuscular:

Pueden provocar bloqueo neuromuscular por inhibición de la liberación de acetilcolina por el terminal colinérgico. Generalmente este efecto se pone de manifiesto en:

  • Miastenia gravis.
  • Insuficiencia renal sin corrección de dosis.
  • Inyección en bolo IV rápido.
  • Interacción con drogas curarizantes ® succinilcolina, relajantes musculares periféricos.
  • Mutuamente se potencian con la clindamicina.

 

Síndrome de malabsorción:

Descripta para la neomicina ® atrofia de las microvellosidades del intestino delgado en gran número de pacientes, aún con dosis bajas.

 

Otros adversos:

  • Nauseas, vómitos, anorexia leves ® neomicina, paromicina.
  • Neuropatías periféricas y neuritis óptica.
  • EMBRIOTOXICIDAD ® No deben ser usados en embarazadas, salvo que no haya otra alternativa ® son antibióticos de alto riesgo fetal pudiendo producir ® sordera congénita.

 

Interacciones con b lactámicos:

  • In vitro reaccionan mol a mol ¯ la eficacia terapéutica del aminoglucósido.
  • A nivel bacteriano ® los aminoglucósidos potencian el efecto bactericida de los b lactámicos.

f Importante en tratamientos contra enterococos, Estreptococo viridans y Pseudomonas aeruginosa.

  • En el huésped las cefalosporinas ­ nefrotoxicidad de los aminoglucósidos.


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