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Anemia Megaloblástica
Los estados megaloblásticos se deben a
la síntesis defectuosa de ADN. La síntesis de ARN continúa y, como resultado, se
produce un aumento de la masa y la maduración citoplasmáticas. La circulación recibe
hematíes macroovalocíticos y todas las células presentan dispoyesis, caracterizada
porque la maduración citoplasmática es mayor que la nuclear, produciéndose el
megaloblasto en la médula. La dispoyesis incrementa la destrucción intramedular de las
células (eritropoyesis ineficaz), originándose hiperbilirrubinemia indirecta e
hiperuricemia. Como están afectadas todas las líneas celulares, además de la anemia,
pueden aparecer leucopenia y trombocitopenia, aunque suelen tardar en desarrollarse. Otro
hallazgo característico del estado megaloblástico lo constituye la reticulocitopenia
debida a la producción defectuosa de hematíes. La hipersegmentación de los
neutrófilos polimorfonucleares también es un hallazgo típico, cuyo mecanismo de
producción se desconoce. Además del reconocimiento morfológico de los cambios
megaloblásticos, puede utilizarse la prueba de supresión de desoxiuridina para demostrar
la síntesis defectuosa de ADN a nivel bioquímico.
Los mecanismos más frecuentes que causan estados
megaloblásticos incluyen la utilización deficitaria o defectuosa de vitamina B12
o ácido fólico, los fármacos citotóxicos (generalmente antineoplásicos o
inmunodepresores) que alteran la síntesis de ADN y una forma neoplásica autónoma rara,
el síndrome de Di Guglielmo, que se considera una mielodisplasia en
transformación a leucemia mieloide aguda. La identificación de la etiología y de los
mecanismos fisiopatológicos de las anemias megaloblásticas resulta crucial.
Anemia por déficit de vitamina B12
La molécula de vitamina B12 consta del
nucleótido 5,6-dimetilbencimidazol unido en ángulo recto con un anillo tetrapirrólico
con un átomo de cobalto (el núcleo corrínico). En la naturaleza existen diversas cobalaminas
(componentes de la vitamina B12) que sólo varían en el radical unido al
átomo de cobalto .
La metilcobalamina (MeCbl) y la adenosilcobalamina
(AdoCbl), dos coenzimas de cobalamina fisiológicas, realizan las funciones
bioquímicas de la B12. La MeCbl actúa en el metabolismo del ácido nucleico y
es el cofactor que interviene en la síntesis de ADN defectuoso. La AdoCbl sirve como un
sistema de recogida para el catabolismo de los aminoácidos alifáticos, las membranas
lipídicas y los precursores de propionato y es posible que sea el cofactor implicado en
la síntesis y reparación de la mielina alterada.
La vitamina B12 está presente en la
carne y los alimentos con proteínas animales. Su absorción es compleja; se lleva a cabo
en el íleon terminal y requiere la presencia de factor intrínseco, una secreción
de las células parietales de la mucosa gástrica, para transportar la vitamina a través
de la mucosa intestinal. La vitamina B12 alimentaria se une a proteínas
fijadoras (fijadoras R) de la saliva que protegen a la B12 en el medio ácido
gástrico. Cuando este complejo B12 (B12-fijadoras R) se introduce
en el intestino delgado, unas enzimas pancreáticas lo escinden y la vitamina B12
se une al factor intrínseco.
La vitamina B12 está presente
en el plasma como MeCbl, 5´-desoxiAdoCbl e hidroxicobalamina, unida a proteínas
específicas, las transcobalaminas I y II. La transcobalamina I es una forma de depósito,
en tanto que la transcobalamina II es la proteína transportadora de B12
fisiológica. La concentración plasmática normal de vitamina B12 oscila entre
200 y 750 pg/ml (150-550 pmol/l), lo que sólo representa alrededor del 0,1% del contenido
total del organismo, la mayoría del cual se localiza en el hígado. La excreción es
principalmente biliar y, en menor grado, renal. La pérdida diaria total es de 2-5 mg; se
produce cierta reutilización enterohepática.
Debido a la lenta tasa de utilización y
a los considerables depósitos de vitamina B12, su deficiencia (depósitos
tisulares <0,1 mg y valor sérico <150 pg/ml [110 pmol/l]) tarda en aparecer entre
varios meses y años. Los depósitos hepáticos de B12 suelen bastar para
satisfacer las necesidades fisiológicas durante 3-5 años en ausencia de factor
intrínseco y de meses a un año en ausencia de capacidad de reabsorción enterohepática.
No obstante, cuando los depósitos hepáticos son limitados y la demanda por el
crecimiento es elevada, las alteraciones hematológicas y neurológicas pueden aparecer
con mayor rapidez (p. ej., niños lactantes de madres vegetarianas).
Etiología y fisiopatología
La disminución de la absorción de vitamina B12
es el principal mecanismo fisiopatológico y puede deberse a varios factores. La anemia
causada por deficiencia de vitamina B12 también suele denominarse anemia
perniciosa. Clásicamente, el término anemia perniciosa expresa la deficiencia de
B12 producida por pérdida de la secreción de factor intrínseco. La
competencia por la vitamina B12 disponible y la escisión del factor
intrínseco pueden ocurrir en el síndrome del asa ciega (debido al empleo bacteriano de B12)
o en las infestaciones por cestodos. Las áreas de absorción ileal pueden faltar de forma
congénita o destruirse por enteritis regional inflamatoria o resección quirúrgica.
Causas menos frecuentes de disminución de la absorción de B12 incluyen la
pancreatitis crónica, los síndromes de malabsorción, la administración de ciertos
fármacos (p. ej., quelantes orales del calcio, ácido aminosalicílico, biguanidas), la
ingestión inadecuada de B12 (generalmente en vegetarianos) y, en muy raras
ocasiones, el aumento del metabolismo de la B12 en el hipertiroidismo de larga
duración. Una causa muy habitual de deficiencia de B12 en la población
anciana es la absorción inadecuada de B12 unida a alimentos en ausencia de
cualquiera de los mecanismos anteriores; la vitamina B12 pura se absorbe, pero
la liberación y la absorción de la B12 unida a alimentos son defectuosas.
La enfermedad sistémica combinada hace
referencia a los cambios degenerativos que se producen en el sistema nervioso. Los cambios
degenerativos en la sustancia blanca cerebral y en los nervios periféricos afectan tanto
a los axones como a las vainas de mielina y suelen preceder a las alteraciones de las
columnas posteriores y los tractos corticoespinales. Las neuronas corticales también
pueden degenerar, aunque las alteraciones neuronales son menores en comparación con las
que se observan en los tractos mielinizados. En ocasiones se afectan los nervios ópticos.
Síntomas y signos
La anemia generalmente se desarrolla de
manera insidiosa y progresiva a medida que se agotan los depósitos hepáticos de B12.
A menudo, es más intensa de lo que cabría esperar por los síntomas, porque su lenta
evolución permite una adaptación fisiológica. En ocasiones se palpan esplenomegalia y
hepatomegalia. Pueden estar presentes diversas manifestaciones GI, como anorexia,
estreñimiento y diarrea intermitentes y dolor abdominal mal localizado. La glositis,
descrita generalmente como una quemazón sobre la lengua, puede ser un síntoma temprano.
Es frecuente una pérdida de peso considerable. Un signo raro es la FOD que responde con
rapidez al tratamiento con B12.
Puede haber afectación neurológica
incluso en ausencia de anemia. Este hecho se comprueba sobre todo en pacientes mayores de
60 años. Los nervios periféricos son los que se afectan con mayor frecuencia, seguidos
de la médula espinal. Los síntomas neurológicos preceden algunas veces a las
alteraciones hematológicas (e incluso ocurren en su ausencia, en especial si se ha
administrado ácido fólico).
En las fases iniciales se detecta una
pérdida periférica de la sensibilidad posicional y vibratoria en las extremidades, junto
con debilidad leve o moderada y pérdida de reflejos. En fases posteriores aparecen
espasticidad, signo de Babinski, mayor pérdida de la sensibilidad propioceptiva y
vibratoria en las extremidades inferiores y ataxia. La sensibilidad táctil, algésica y
térmica se alteran con menos frecuencia. Las extremidades superiores se afectan más
tarde y con menos regularidad que las inferiores. Algunos pacientes también muestran
irritabilidad y depresión moderada. Puede desarrollarse ceguera para los colores azul y
amarillo. En los casos avanzados puede surgir paranoia (demencia megaloblástica),
delirio, confusión, ataxia espástica y, en ocasiones, hipotensión postural.
Diagnóstico y datos de laboratorio
La enfermedad sistémica combinada debe
diferenciarse de las lesiones medulares compresivas y de la esclerosis múltiple. El
diagnóstico precoz es fundamental, ya que los defectos neurológicos se vuelven
irreversibles cuando persisten durante meses o años.
La anemia es macrocítica, con un VCM
>100 fl. En la extensión se aprecia macroovalocitosis, anisocitosis y poiquilocitosis.
Como es de esperar, la ADE es elevada. Es frecuente la aparición de cuerpos de
Howell-Jolly (fragmentos residuales del núcleo). A menos que el paciente haya sido
tratado, existe reticulocitopenia. La hipersegmentación de los granulocitos es uno de los
primeros hallazgos; la neutropenia se desarrolla con posterioridad. Se observa
trombocitopenia en aproximadamente la mitad de los casos graves, y las plaquetas a menudo
tienen formas extrañas y tamaños desiguales. En la médula ósea se aprecian hiperplasia
eritroide y cambios megaloblásticos. La bilirrubina indirecta sérica puede estar elevada
como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz y la supervivencia reducida de los
hematíes defectuosos. La LDH sérica suele estar muy aumentada, lo que refleja la
hematopoyesis ineficaz y el incremento de la hemólisis. La ferritina sérica está
generalmente elevada (>300 ng/ml), lo cual concuerda con la existencia de hemólisis.
El método empleado con mayor frecuencia
para establecer el déficit de B12 como causa de la megaloblastosis es la
determinación de la vitamina B12 sérica. Si bien pueden surgir valores falsos
negativos, en general, niveles inferiores a 150 pg/ml (<110 pmol/l) indican, con
fiabilidad, la existencia de déficit de B12. Habitualmente, la anemia o las
alteraciones neurológicas son evidentes con niveles de B12 menores de 120
pg/ml (<90 pmol/l). En circunstancias limítrofes (150-250 pg/ml [110-180 pmol/l) y
cuando la sospecha clínica sugiere la existencia de una deficiencia de B12, el
análisis de B12 debe complementarse con otras pruebas. La deficiencia tisular
de B12 ocasiona aciduria metilmalónica (y propiónica); en consecuencia, la
medición del ácido metilmalónico en suero es una prueba muy sensible para detectar el
déficit de B12. Este análisis se ha convertido en la prueba de elección para
el diagnóstico en caso de sospechar posibles valores falsos negativos, sobre todo en los
ancianos, de los que el 5-10% tienen valores séricos de B12 normales a pesar
de los indicios de deficiencia tisular. Un análisis menos habitual consiste en la
determinación del contenido de transcobalamina II-B12, que identifica un
equilibrio negativo de B12 cuando la transcobalamina II-B12 es menor
de 40 pg/ml (<30 pmol/l).
Una vez confirmada la deficiencia de B12,
debe identificarse el mecanismo fisiopatológico responsable. Pueden detectarse
autoanticuerpos contra las células parietales gástricas en el 80-90% de los pacientes
con anemia perniciosa. Más importantes para el diagnóstico son los anticuerpos contra
el factor intrínseco, que pueden hallarse en el suero de la mayoría de los
pacientes. La determinación de anticuerpos antifactor intrínseco puede realizarse si el
paciente no ha tomado B12 en los cinco días precedentes. La mayoría de los
pacientes con anemia perniciosa presentan aclorhidria. Los análisis gástricos
demuestran un pequeño volumen de secreciones gástricas (aquilia gástrica) con un pH
>6,5; la aclorhidria se confirma si el pH se eleva a 6,8-7,2 tras la administración de
histamina. El origen de la anemia perniciosa típica es la ausencia de secreción de factor
intrínseco; éste debe determinarse en la secreción gástrica independientemente del
pH, dado que puede existir una secreción discordante de ácido y de factor intrínseco.
La prueba de Schilling mide la absorción
de vitamina B12 radiactiva con factor intrínseco y sin él. Es muy útil para
establecer el diagnóstico en pacientes que han sido tratados y están en remisión
clínica, pero en los que existen dudas respecto a la validez del diagnóstico. La prueba
se realiza mediante la administración v.o. de vitamina B12 marcada
radiactivamente, seguida al cabo de 1-6 h de una dosis "de refuerzo" parenteral
(1.000 mg) de B12 para evitar el depósito hepático de la B12
radiactiva; a continuación se determina el porcentaje de material radiactivo en la orina
de 24 h (valor normal >9% de la dosis administrada). Una excreción urinaria reducida
(<5% si la función renal es normal) indica una disminución de la absorción de
vitamina B12. Esta prueba (Schilling I) puede repetirse (Schilling II)
empleando cobalto radiactivo unido a factor intrínseco de origen porcino. La corrección
de una excreción previamente reducida sugiere que la ausencia de factor intrínseco es el
mecanismo fisiopatológico responsable de los valores bajos de vitamina B12.
Finalmente, la incapacidad para corregir la excreción indica un mecanismo de
malabsorción GI (p. ej., esprue). Puede practicarse una prueba de Schilling III tras la
administración de un antibiótico oral durante 2 sem. Como la prueba produce repleción
de vitamina B12, debe practicarse tras finalizar todos los estudios y ensayos
terapéuticos. La prueba de Schilling no mide la absorción de B12 unida a los
alimentos, por lo que no detecta los defectos de liberación de esta fracción de la
vitamina en los pacientes ancianos.
Debido al aumento de la incidencia de
cáncer gástrico en los pacientes con anemia perniciosa, es aconsejable practicar
radiografías GI en el momento del diagnóstico. Éstas también pueden descartar otras
causas de anemia megaloblástica (p. ej., divertículos o asas ciegas intestinales o los
patrones característicos del intestino delgado que aparecen en el esprue). Debe
realizarse una vigilancia posterior cuando los hallazgos clínicos (p. ej., síntomas,
prueba de sangre oculta en heces positiva) sugieren un cambio en el estado del estómago;
el papel de la endoscopia o las radiografías periódicas no está completamente definido.
Anemia por déficit de ácido fólico
Numerosos tejidos vegetales y animales
contienen ácido fólico (ácido pteroilglutámico, folacina) como metil o formil
poliglutamatos reducidos . En la forma tetrahidrato, los folatos actúan como coenzimas en
procesos en los que existe transferencia de una unidad de carbono (p. ej., en la
biosíntesis de nucleótidos purínicos y pirimidínicos), en conversiones de aminoácidos
(p. ej., de histidina a ácido glutámico a través del ácido formiminoglutámico) y en
la síntesis y utilización de formatos.
La absorción se lleva a cabo en el
duodeno y el yeyuno proximal. En las células epiteliales, los poliglutamatos de los
alimentos se reducen hasta dihidrofolatos y tetrahidrofolatos. Se unen a proteínas y se
transportan como metiltetrahidrofolato. Los valores séricos oscilan entre 4 y 21 ng/ml
(9-48 nmol/l) y son un fiel reflejo de la ingestión dietética. El folato eritrocitario
(valores normales, 225-640 ng/ml de sangre total [510-1.450 nmol/l], corregido a un Hto
del 45%) constituye un indicador más adecuado del estado tisular de folato. El folato
total del organismo se aproxima a 70 mg, localizándose la tercera parte en el hígado.
Alrededor del 20% del folato ingerido se excreta sin haberse absorbido, junto con 60-90
mg/d no reabsorbidos por la bilis.
Etiología y fisiopatología
La cocción prolongada destruye los
folatos, que son abundantes en ciertos alimentos como vegetales de hoja verde, levaduras,
hígado y setas. En ausencia de ingestión, los depósitos hepáticos sólo proporcionan
suministro durante 2-4 meses. Es habitual la ingestión dietética limitada de ácido
fólico. El alcohol interfiere en su metabolismo intermediario, absorción intestinal y
circulación enterohepática. Por esta razón, las personas que siguen una dieta carencial
(p. ej., "té y tostadas", alcohólicos crónicos) son propensas a desarrollar
una anemia macrocítica por déficit de folato, al igual que aquellos que padecen una
hepatopatía crónica. Dado que el feto obtiene el ácido fólico por suministro materno,
las mujeres gestantes son susceptibles de desarrollar una anemia megaloblástica.
La malabsorción intestinal es otra causa
frecuente de deficiencia de folato. En el esprue tropical, la malabsorción es secundaria
a la atrofia de la mucosa intestinal resultante de la carencia de ácido fólico, por lo
que incluso dosis mínimas suelen corregir la anemia y la esteatorrea. El déficit de
folato puede desarrollarse en pacientes tratados con anticonvulsivantes o anticonceptivos
orales durante períodos prolongados debido a la disminución de la absorción, así como
en individuos en tratamiento con antimetabolitos (metotrexato) y fármacos antimicrobianos
(p. ej., trimetoprim/sulfametoxazol) que alteran el metabolismo del folato. Finalmente, el
aumento de la demanda de folato se produce en la gestación y la lactancia, en las anemias
hemolíticas crónicas (sobre todo congénitas), en la psoriasis y en la diálisis
crónica.
Diagnóstico
Las manifestaciones clínicas principales
son las propias de la anemia. La deficiencia de folato es indistinguible de la de vitamina
B12 por los hallazgos en sangre periférica y en médula ósea, pero no se
observan las lesiones neurológicas propias del déficit de B12. El folato es
fundamental en la formación del sistema nervioso durante los períodos fetal y neonatal.
Cuando no se ingiere folato durante el embarazo pueden surgir defectos del tubo neural con
alteraciones neurológicas graves. Otros síntomas neurológicos poco frecuentes
(síndrome de piernas inquietas del embarazo) también se han relacionado con la
deficiencia de folato. La principal prueba de laboratorio para diferenciar esta
deficiencia de otras formas clínicas de anemia megaloblástica consiste en medir la
depleción de folato. Concentraciones séricas de ácido fólico <4 ng/ml (<9
nmol/l) sugieren deficiencia; el hallazgo de valores bajos de folato eritrocitario
(valores normales, 225-600 ng/ml [510-1.360 nmol/l]) confirma el déficit tisular. (El
intervalo de normalidad depende del método de laboratorio empleado.) Ambas
determinaciones presentan resultados falsos positivos y falsos negativos. Como
consecuencia, la medición de homocisteína sérica proporciona el mejor dato sugestivo de
deficiencia tisular. No obstante, dado que la B12 utiliza la misma vía, deben
determinarse el ácido metilmalónico y la homocisteína. Un valor normal de ácido
metilmalónico con una cifra elevada de homocisteína confirma el diagnóstico de déficit
de folato.
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