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1) Plan maestro de validación. Protocolo para calificar un equipo de mezclado (por ejemplo personal, responsabilidades, etc.).

PMV: es un documento GMP, versionado y actualizado., da:

• Estructura organizativa de las actividades
• Sumario de sistemas, procesos y equipos que se van a validar
• Formato de protocolos e informes
• Planificación, calendario: muy observado en auditorias para ver la proyección de la CIA. para mejoramiento inmediato o futuro.
• Control de cambios.

Protocolo de un equipo de mezclado:

• Titulo y numero
• Introducción definiendo los objetivos
• ID y descripción del equipo y los controles de proceso
• ID de los SOPs del proceso de equipo
• Descripción o referencia a los SOPS de calibración de los instrumentos
• Certificados de la calificación de instalación
• Actividades de la realización (procedimiento de control de proceso/incidencias, procedimientos de muestreo, métodos de ensayo, tiempos de mezcla) Descripción de los estudios realizados
• Criterios de aceptación para parámetros del proceso
• Fecha de realización
• Personal y responsabilidades
• Normas de referencia
• Análisis estadístico de los resultados
• Resultados e informes
• Archivo de retención de datos
• Anexos y apéndices

2) Matrices hidrofilicas, explicar mecanismos de liberación de fármacos e indicar 4 parámetros críticos para el swelling

Tipos de AP

Acción sostenida: preparados que entregan inicialmente el medicamento en dosis terapéuticas y luego en cantidad adecuada para que la velocidad de absorción sea igual a la de eliminación.

Acción prolongada: inicialmente se entrega la dosis terapéutica y después el medicamento se libera en forma lenta pero a una velocidad no siempre igual a la de eliminación

Acción repetida: inicialmente proporcionan una dosis simple y luego otra dosis similar.

Liberación modificada

Lib. retardada: libera la droga a un tiempo diferente del inmediato después de la administración

Lib. Extendida: permite reducir por lo menos 2 veces la frecuencia de aplicación o un incremento significativo del cumplimiento del paciente o en la performance terapéutica

Matrices hidrofilicas: mezcla de droga + hidrocoloide. Barrera viscosa por donde difunde el PA

Mec. de liberación:

• Difusión a través del gel
• Erosión de la capa del gel

Periodo inicial: el líquido disuelve la droga presente en la superficie inmediata del comprimido, el agua penetra a través de los poros y el polímero se gelifica. La velocidad de penetración es controlada por la porosidad del comprimido.

P. Estacionario: Lib. del 70% aprox total de la dosis. La lib. esta regida x:

• Expansión de la capa del gel
• Avance del frente de penetración del sv
• Dilución del hidrogel
• Erosión de la capa externa del gel
• La velocidad de penetración depende del hidrocoloide

La vel es determinada por la difusión de la droga a través del gel y No es determinada por la vel de penetración Ni por la disolución de la droga

P. Final: el frente de penetración alcanza el centro del comprimido y finaliza la liberación.

 Polímeros usados:

• Derivados de celulosa
• Síntesis de PVA o PHENa
• Derivados de Carbacol

Fabricación: CD, GVS, GVH                                    

La Tg baja en contacto con el medio acuoso permitiendo la relajación de las cadenas macromoleculares. Estos sist. se caracterizan por la fase gel de la fase vítrea del polímero.

Swelling: expansión del gel. Factores: pH, fza iônica, temperatura, Rnes químicas, etc.  

3) Explicar como se califica un autoclave usado en esterilización, explicar y decir si los siguientes estudios se realizan en el OQ o en el PQ:

DQ: Se debe contar con la calificación de diseño provista por el fabricante, evidencia documentada de que el diseño del equipo reúne los requerimientos especificados por el usuario y las GMP.

IQ: se reúne evidencia documentada de prueba que verifique todos los aspectos clave de diseño, procedimientos e instalación de adhieren a la intención del diseño y que se han considerado adecuadamente todas las recomendaciones del fabricante.

El protocolo debe incluir todos los equipos auxiliares e instrumentos del sistema, datos del fabricante, modelo, dimensiones, capacidad, material

OQ: se demostrará que el autoclave y los sistemas asociados operan de acuerdo a lo previsto y en todos los rangos operativos previstos. Además es necesario calificar los equipos y servicios auxiliares.

Se basa en las variables críticas de esterilización y sus especificaciones.

Protocolo:

Intro definiendo los objetivos

ID y descripción del esterilizador y controles de proceso

ID del SOP de calibración de instrumentos

ID de SOP de calibración para monitoreo de ºT

Criterios de aceptación para los parámetros de proceso

Descripción de los siguientes estudios realizados:

1. Estudios de determinación de BioBurden
2. Controles térmicos
3. Estudios de distribución de calor con cámara vacía del OQ
4. bioindicadores
5. Estudios de distribución de calor con cámara cargada (podría formar parte del PQ) configuración de carga máxima y mínima
6. Estudios de desactivación microbiológica
7. Evaluación de filtros, etc.

El OQ se hace antes de las corridas de validación.

Cuando se especifica un valor o rango no es adecuado poner Cumple / No cumple, sino registrar los valores numéricos, para rangos, se chequea el máximo y el mínimo.

PQ: Se califica todo el sistema y verifica como los subsistemas se comunican entre si. Cuando es aplicable se hace con producto.

Descripción de los siguientes estudios realizados:

• Estudios de determinación de BioBurden
• Ref a Estudios de distribución de calor con cámara vacía del OQ
• Estudios de mapeo de contenedores
• Estudios de penetración de calor con cámara cargada
• Estudios de desafío microbiológico
• Evaluación de filtros de venteo del esterilizador

A-controles térmicos

Se realiza en el OQ, para determinar el nivel de calor aplicado y su distribución.

            Ciclos de medición de Temp. por Ej. con termocuplas calibradas (considerar el acceso de las termocuplas al autoclave durante la fase de diseño.

B-Mapeo de contenedores (con viales de producto)

Se realiza en el PQ para determinar el punto más frío en contenedores llenos de líquido.

Cuanto mas pequeño el envase menor probabilidad de puntos fríos

Termocupla en el centro del vial y a distinta distancia del fondo

4) Un comprimido no pasa el test de desintegración de comprimidos gastroresisitentes, la formula en base seca es: p.a. 600 mg, lactosa diluyente ligante, povidona K 90 aglutinante, talco lubricante, estearato de magnesio lubricante, almidón glicolato sodico desintegrante, hidroxipropilcelulosa polímero, celulosa microcristalina diluyente ligante.

A- Podría decir en base a la formula, explicar porque no cumple la gastrorresistencia

Falta un plastificante que le confiera flexibilidad al polímero de la cubierta, cambiando la Tg.

B- Proponga una fórmula cuali-cuantitativa y explique que función cumple, distinguiendo, núcleo/ cubierta cada componente.

Núcleo:

PA 600mg

Celulosa microcristalina 10% (Diluyente ligante)

Lactosa 30% (Diluyente ligante)

Povidona K 90 (aglutinante)

Almidón glicolato de Na  2 - 5% (desintegrante)

Talco 3 – 10% (lubricante antiaderente)

Estearato de magnésio 2% (lubricante)

Cubierta:

Eudragit L100 (Polímero para gastrorresistentes) 5 – 10%

PEG (Plastificante) 10% del anterior

Laca 2 – 3 % (Pigmento insoluble)

Antiespumante 0.05%

TiO2    1.8% (opacificante)

Agua (csp 100%)  vehículo

C-Suponiendo que se hace un lote de 100000 comprimidos explicar los métodos, equipos y las cantidades a usar en Kg/Lt

p.a. 600mg/comp.: 60Kg, etc.

GVH

1. Tamizado de componentes: p.a., DL
2. Mezclado de p.a. + DL
3. Preparación de la sc aglutinante
4. Humectado amasado (mezclado húmedo, se agrega la sc aglutinante, en mezcladora planetaria: Hobart o rotogranulador DIOSNA de altas rpm)
5. Molienda húmeda: granulador oscilante (si se usó Diosna no hace falta)
6. Secado: secador estático (4, 5 y 6 se pueden hacer juntas en lecho fluido)
7. Molienda seca: mismos equipos que molienda húmeda con menor numero de malla
8. Tamizado de lubricantes y desintegrantes: ajuste del granulado: mezcladores de volteo
9. Compresión final

5) Aerosoles, clasificación según su propelente, características, gráficos  de presión en función del tiempo, cual es el ensayo que se les realiza a todos los aerosoles

Aerosoles: son Sist. Coloidales compuestos por partículas finamente divididas, sólidas o líquidas y rodeadas por un gas. Incluye a todos los productos que dependen del poder de un gas comprimido o licuado para expeler su contenido.

Clasificación según propelente:

- Licuados:

            Hidrocarburos halogenados: CFC, HCFC, HFC. Dañan la capa de O3, inodoros, No explosivos.

            Hidrocarburos: Butano, Isobutano, propano. No dañan la capa de O3, baratos, muy estables, inflamables y explosivos, mal sabor.

- Comprimidos: CO2, NO, N2 (no se usan para inhalación! Barato, Inercia química, baja toxicidad, Pint indep de Tºamb. Va perdiendo presión.

Necesito una válvula con pulverizador porque sino sale un chorro.

Control: Comprobación de estanqueidad: Baño de agua a 55ºC durante 5 minutos, la salida de burbujas indica cierre defectuoso.