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Toxicología de Fármacos Examen Final Julio 2011 Altillo.com

1). DL50. Definición, método alternativo, condiciones de método y test limite y end points
DEFINICIÓN: dosis estadísticamente calculada que produce la muerte del 50% de una población bajo determinadas condiciones de laboratorio (ES UNA RESPUESTA CUANTAL)
Método alternativo
Test limite:
Es secuencial, se usan como máximo 5 animales.
Empiezo con una dosis de 2000mg/Kg en 1 animal, si muere paso a hacer el test definitivo porque evidentemente necesito arrancar con dosis mas bajas. Si sobrevive a las 48 hs doy 2000mg/kg a otro animal, observo 48hs y asi con los otros animales. Cuando mueren 3 →DL50 <2000mg/Kg , paso a hacer el test alternativo propiamente dicho. Si 3 o mas animales sobreviven →DL50 >2000mg/Kg.
Test definitivo:
Es muy importante en esta parte la información bibliográfica, si tengo info de la dosis, uso una dosis ligeramente menor a la DL50 estimada, si no tengo info administro 175 mg/Kg y uso factor de progresión de 3,2; o sea doy la dosis, observo 48 hs, si no muere divido la dosis por 3,2 pero si vive la multiplico x 3,2 y asi sucesivamente hasta el END POINT
CONDICIONES DEL METODO
Aclimatar a los animales x lo menos 5 dias antes, se usan hembras de 8-12 semanas, agua y alimento ad limitum
Temp. 22 3°C, Humedad 30-70%, ciclo luz oscuridad 12 hs, administración de sust x sonda nasogastrica, alojamiento individual, ayuno previo, observación 14 días salvo evidencias que sugieran necesidad de mayor tpo. Se observan síntomas y signos de intox y mortalidad.
END POINT
• 3 animales consecutivos viven con la DOSIS MÁXIMA
• 5 reversiones en una serie de 6 consecutivos
En la realidad se usa un software que le voy cargando los datos y me dice cuando se termina el ensayo, si no obtengo los resultados antes mencionados el equipo calcula LR1 y LR2 (LR es la relación likelihood), ambas relaciones deben ser ≥2,5 para finalizar el test
2). Ensayos clínicos. A)características de una sust que se deben conocer antes del ensayo b). fases con sus objetivos, criterios de inclusión y exclusión
Una vez cumplidos los estudios pre clínicos, se pide una solicitud de aprobación a la autoridad gubernamental pertinente y se pasa a los estudios clínicos. En esta solicitud se incluyen las caract de la sustancia:
Nombre, estructura química, origen, info sobre toxicidad, FC, FD, contraindicaciones, precauciones, tratamiento en caso de intox. Métodos de manufactura y controles de proceso. Nombre y calificación de los investigadores de la institución
Cuando se aprueba la solicitud se pasa al ensayo clínico que tiene como requisitos
De PROTOCOLO: criterio de inclusión y exclusión de cada fase, se elijen en fc del objetivo. Describir criterios de evaluación de resultado y sistema de seguimiento de pacientes. Describir adecuadamente la administración.
De DISEÑO DE ENSAYO: distribución al azar y doble ciego
De EVALUACION: evidenciar como ha calculado el numero de pacientes (tablas, nomogramas), usar un marcador biológico que indique la rta del tto, se debe medir en todos los pacientes. Evidenciar la influencia de factores ajenos que puedan variar resultados (dieta, ejercicio)
De CONTROL: se necesita un grupo control para hacer comparaciones (placebo o control positivo que seria un medicamento conocido para esa enfermedad)
FASE I
Obj. Obtener datos de seguridad y FC en humanos
Voluntarios sanos, 6-9 por dosis (se hospitalizan y monitorean)
Dosis única o múltiple según se use el medicamento. 1/10 o 1/5 de la dosis max tolerada x la especie animal mas sensible
Control, placebos y doble ciego
FASE II
Obj. Evaluar la eliminación
Se divide en Fase II temprana (evalúa POTENCIAL TERAPÉUTICO Y EF COLAT y determina rango de dosis para posteriores ensayos. Fase II tardíos, establece EFICACIA. Se compara con ef indeseable de similar registrado. Se usan mas pacientes que en fase I y son PACIENTES ENFERMOS
FASE III
Obj. Recolectar info para analizar estadísticamente EFICACIA y SEGURIDAD
Se realiza sobre PACIENTES ENFERMOS, mayor numero que fase II
Control, doble ciego, con distrib al azar y controlados
Si se concluye que el medicamento es eficaz y seguro se presenta solicitud para obtener LICENCIA DE COMERCIALIZACIÓN
FASE IV
Obj. Detectar ef indeseables que aparecen luego de adm x tpo prolongado, interacciones medicamentosas, potenciales usos nuevos, recomendación de esquemas de dosificación + aprop
Es una fase post venta, incluye estudios de bioequivalencia.
3). Tabaquismo. A) caract cinéticas de la nicotina y dinámicas b) tto con terapias dif a la nicotina
ABSORCIÓN
Se absorbe x pulmones, piel, TGI, mucosa bucal y nasal y tubulos renales.
Se absorbe el 90% del humo inhalado
DISTRIBUCIÓN
Glándulas adrenales, hígado, cerebro, pulmón, corazón, pared intest, bazo, timom, mus esquelético y riñón
Cruza barrera placentaria y llega al liquido amniótico

METABOLISMO
Oxidación C y N, N demetilacion, conjugación, ruptura del anillo, peroxidacion
EXCRECIÓN
Ruta ppal es la renal y depende del pH
Otras vías: saliva, sudor, leche materna, bilis, heces
DINÁMICA
Activa receptores, acción bifásica sobre SNC y SNP, aumento de moviliz de ac grasos, refuerza adhesividad plaquetaria, estimula terminales nerviosos activados x Ach
TTO
BUPROPION: es un antidepresivo inhibidor neuronal de recaptacion de NA y dopamina
VARENICLINA: es un agonista parcial de receptores nicotinicos
4). Etanol. A)cinetica b). interacción con paracetamol, BDZ y ranitidina
ABSORCIÓN
Se absorbe bien x todas las vías (oral 20%estomago 80% duodeno), inhal, parenteral, rectal
Esta condicionada por distintos factores (ayuno, grado alcoholico, bebidas gasificadas, sexo, edad)
DISTRIBUCIÓN
Llega rápido a circulación y se distribuye a los tejidos con gran cantidad de agua x ser hidrosoluble
METABOLISMO
El 98% se metaboliza en HÍGADO a través de 3 sistemas
SISTEMA ADH (aldehído hidrogenasa), se encuentra en citoplasma celular, también se encuentra en riñon en menor medida.
Participa ppalmente en intox AGUDA, es susceptible a polimorfismo
SISTEMA MEOS (sist oxidativo microsomal del etanol) es INDUCIBLE x el alcohol, tiene importancia en intox CRONICA
SISTEMA CATALASAS. Ppalmente a nivel hepático, es importante cuando es elevada la cc de ol en sangre
Los 3 sistemas convierten el etanol en acetaldehído y este a través de la ALDH a acido acético
La ALDH puede ser inhibida por DISULFIRAM, lo que genera acumulación de acetaldehído dando un cuadro llamado SINDROME ACETALDEHIDICO que se manifiesta por:
Taquicardia, hiperventilación, ruborizacion, daolor de cabeza intenso, mareo, debilidad, dolor abd.
ELIMINACION
Se elimina x orina, saliva, aire expirado, sudor, leche materna
INTERACCIONES
PARACETAMOL. Este se metaboliza x el MEOS que es inducible x alcohol, si se activa aumenta la formación de un metabolito del paracetamol que es hepatotoxico (puede llevar a la muerte)
RANITIDINA y CIMETIDINA: inhiben a la ADH gástrica, genera aumento de ol en sangre
BZD. Son depresores, producen sinergismo. Aumenta sedación y puede producir depresión respir


5). A) concepto de riesgo y evaluación de riesgo b)toxicodinamia, que estudia y ppales mec c) como puede variar toxicodinamia
Riesgo: probabilidad de aparición de un efecto adverso, se expresa en % de casos que aparecen en una población en un tpo determinado. Es un concepto estadístico, no es unipersonal.
Evaluacion de riesgo: permite estimar la probabilidad de aparición de ef adversos (debe incluir el nivel de incertidumbre). Incluye 3 fases 1) la evaluación de riesgo 2)gestión de riesgo 3)comunicación del riesgo
Toxicodinamia: es el estudio de la interaccion entre las moléculas toxicas y su sitio de acción
Posibles mecanismo:
Inhib reversible o irrev de enzimas (ej. Órganofosforados)
Remocion de metales escenciales para la acción de enz (quelantes)
Sintesis letal. El toxico es sustrato de procesos enzimáticos celulares vitales
Inhib de transf de oxigeno. (ej cianuros)
Alterac de ac nucleicos (muta, terato carcinogénicos)
Rns redox (radicales libres del oxig)
FACTORES QUE CONDICINAN LA FCODINAMIA
Sensib individual (relac feno y genotipo)
Factores patológicos que afectan interacc toxico-sitio de unión
Inhib de biotransformacion (S de enz, destrucción enzimática, formación de complejos inactivos)