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1) Lesiones Neurotóxicas. Desarrollar LESIONES NEUROTOXICAS: según donde actúe el xenobiótico habrá distintas lesiones. Existen:

Neuronopatias: se degenera el cuerpo de la neurona, axón y dendritas. Hay pérdida de mielina, llevando a la perdida irrev de la neurona. Compuestos relacionados: Aluminio, Cianuro, Metanol, Monóxido de Carbono, Metilmercurio.

Axonopatias: afecta al axón, hay pérdida de transporte a ese nivel, o sea hay degeneración desde la lesión hacia atrás. Hay pérdida de mielina. A nivel del SNC son irrev y del SNP pueden ser parcial o totalmente Rev.

Compuestos relacionado: 2-5 Hexanodiona: por exposición laboral al n-Hexano. Afecta a nivel del axón distal y se une a NH2 formando pirroles, se forman conglomerados de neurofilamentos q afectan el transporte y fisiología del axón. Se manifiesta con perdida de sensibilidad y fza motora. Es una neuropatía periférico motora

3-4 Dimetilhexanodiona: idem al anterior pero más toxico. Se manifiesta con parálisis de los miembros

Piridinationa: usado en shampoo. Vía oral da axonopatia a nivel distal. Hay conglomerados de vesículas y túbulos. Se manifiesta con alteración en la conducción rápida axonal y afección de la parte sensitiva. Es una neuropatía sensitiva

Colchicina: produce efecto toxico sobre microtúbulos x que se une a la tubulina, estas no pueden ensamblarse para formar microtúbulos. Se manifiesta con atrofia del axón y menor presencia del microtúbulos. Se usa en artritis gotosa

Taxol: se une al microtúbulos ya ensamblado y lo estabiliza. Es para neuropatía sensitiva motora, para tratamiento del cáncer Mielinopatias: afecta las células mielinizantes. La mielina genera un aislamiento eléctrico del axón y favorece la conducción del impulso nervioso. Pueden producir: Separación de la mielina en laminas: genera edema intramielinico. Perdida de mielina: desmielinización Compuestos relacionados: AMIODARONA: produce desmielinizacion, en células de Schwan se observan lisosomas con lípidos HEXACLOROFENO: se usaba para bañar bebes, produce edema mielinico y puede dar desmielinizacion segmentaria que puede llevar a la muerte TELURIO: En ratas se observo desmielinizacion asociada a la síntesis de lípidos Toxicidad en la transmisión: se afecta la conexión funcional entre células, puede actuar en la post, pre, brecha sináptica o x bloqueo. Compuestos relacionados: TOXINA BOTULINICA: inhibe liberación presinaptica de Ach, genera parálisis descendente que lleva rápido a la muerte PLAGUICIDAS ORGANOFOSFORADOS: inhibe a la AChE, aumenta Ach. COCAINA: impide recaptación de NA

2) Nicotina, formas farmacéuticas, uso, dosis, por que se usa para dejar de fumar (Pág. Nº 2)

3) Cianuro, mecanismo de acción y antídotos acordes a ese mecanismo. Fuentes: Industriales (extracción de metales preciosos, sv industriales y acetonitrilo)

Plantas (Glucósido cianogenetico: mandioca, habas, almendras amargas)

Farmacia (destilación de hojas de laurel de cerezos)

Ejecuciones (cámara de gas)

Voluntarias y homicidas (gases de guerras)

Ambiental (agua residual con deshecho de CN, en presencia de ácidos dan HCN)

Mec de acción:

Radica en inhibir ppalmente la citocromo oxidasa debido a su alta afinidad por el Fe3+, por lo tanto inhibe la fosforilación oxidativa deteniendo la producción de energía. Este bloqueo de la cadena respiratoria genera hipoxia citotóxica, ya que si bien el transporte del oxigeno es normal, los tejidos no pueden usarlo.

Ante esta situación los órganos esenciales son los mas afectados x la falta de oxigeno lo que lleva a la muerte

Toxicocinetica:

Se absorbe x vía oral, inhalatoria (actúa en segundos) y cutánea (mucosas y piel con o sin lesión)

Se distribuye en GR como CN- y unido a π, la acidez del estomago lo pasa a HCN que pasa como gas rápido a la sangre

Se metaboliza en hígado y riñón. En hígado forma tiocianato por la Ez Rodanasa hepática o x la sulfotransferasa, estas enzimas necesitan un dador de S que es el limitante de la reacción.

Eliminación, por aire expirado como HCN, saliva y renal como SCN (tiocianato)

Intoxicación aguda:

La rapidez de la muerte depende de la dosis y capacidad de detoxificacion. Los órganos + sensibles son el cerebro y corazón. Hay 3 periodos con distinta sintomatología:
Acción cáustica: ardor, anestesia de boca lengua y estomago, sensación de ahogo, aliento a almendras amargas
Perdida de conocimiento con convulsiones, exoftalmia, midriasis, asfixia, cianosis
Relajación muscular, parálisis centros respiratorios, muerte

Tratamiento:

Inespecífico: (retirar del lugar si es inhalatorio, lavado gástrico si es oral con H2O2), transfusión de sangre oxigenada)

Especifico: Sustancias Metahemoglobinizantes: (transforman la HbFe2+ en Fe3+, al cual el CN es + afín, entonces deja de actuar sobre citocromo oxidasa para unirse a esta. Ej. Nitrito de amilo o de sodio Sust. Que favorecen eliminación: son dadores de S. Ej. Tiosulfato de Na, hiposulfito de Na. También con hidroxicobalamina (el cobalto genera cianocobalamina Vit B12)

4) Estudios Clínicos. Desarrollar Una vez cumplidos los estudios pre clínicos, se pide una solicitud de aprobación a la autoridad gubernamental pertinente y se pasa a los estudios clínicos. En esta solicitud se incluyen las características de la sustancia: Nombre, estructura química, origen, info. sobre toxicidad, FC, FD, contraindicaciones, precauciones, tratamiento en caso de intox. Métodos de manufactura y controles de proceso. Nombre y calificación de los investigadores de la institución Cuando se aprueba la solicitud se pasa al ensayo clínico que tiene como requisitos: *De PROTOCOLO: criterio de inclusión y exclusión de cada fase, se elijen en fc del objetivo. Describir criterios de evaluación de resultado y sistema de seguimiento de pacientes. Describir adecuadamente la administración. *De DISEÑO DE ENSAYO: distribución al azar y doble ciego *De EVALUACION: haber calculado el número de pacientes con anterioridad. Usar un marcador biológico que indique la rta del tto, se debe medir en todos los pacientes. Evidenciar la influencia de factores ajenos que puedan variar resultados (dieta, ejercicio) *De CONTROL: se necesita un grupo control para hacer comparaciones (placebo o control positivo que seria un medicamento conocido para esa enfermedad) FASE I : Obj. Obtener datos de seguridad y Farmacocinética en humanos Voluntarios sanos, 6-9 por dosis (se hospitalizan y monitorean) Dosis única o múltiple según se use el medicamento. 1/10 o 1/5 de la dosis Max tolerada x la especie animal más sensible Control, placebos y doble ciego Criterios de Inclusión: -Sexo (varones o varones/mujeres) –Edad (de 18 a 30/45 años) – Peso 10% del peso ideal – Índice corporal (talle 2) – Historia Clínica (ausencia de enfermedad) – Exploración física normal – ECG (sin alteraciones) – Análisis Clínicos (sin alteraciones) – Drogas de Abuso y Serologia (-) – Consentimiento informado por escrito. Criterios de exclusión: - Antecedente de enfermedad – Antecedentes de alergias medicamentosas – Antecedentes de reacciones adversas en fármacos similares – Fumadores – Consumidores de Drogas de Abuso y Alcohol – Haber participado ya previante en ensayos clínicos menor a 3 meses al igual que haber donado sangre en ese período. FASE II: Obj. Evaluar la eliminación. Participan de 100 a 400 pacientes y suele durar de 1 a 3 años Se divide en Fase II temprana: (evalua POTENCIAL TERAPEUTICO Y EFECTOS COLATERALES) determina rango de dosis para posteriores ensayos. Fase II tardíos: establece EFICACIA en reducir las manifestaciones de enfermedad. Se compara con eficacia indeseable de similar registrado. Se usan PACIENTES ENFERMOS FASE III: Obj. Recolectar información para analizar estadísticamente EFICACIA y SEGURIDAD Se realiza sobre PACIENTES ENFERMOS, mayor numero que fase II Control, doble ciego, con distribución al azar y controlados Si se concluye que el medicamento es eficaz y seguro se presenta solicitud para obtener LICENCIA DE COMERCIALIZACION FASE IV POST VENTA: Obj. Detectar Ef. indeseables que aparecen luego de Adm. x tpo prolongado, interacciones medicamentosas, potenciales usos nuevos, recomendación de esquemas de dosificación + aprop. ANMAT ente controlador hay Farmacovigilancia

5) Definiciones de: Toxicidad aguda, sub. Aguda, crónica, sub. Crónica. Toxicidad Aguda: es la exposición de una sustancia en una dosis o en dosis repetidas dentro de las 24hs Toxicidad Subaguda: es la exposición repetida durante 1 mes o menos tiempo Toxicidad Subcronica: es la exposición repetida durante 1 a 3 meses Toxicidad Crónica: es la exposición repetida durante más de 3 meses, como mínimo 6 meses.