Muerte Celular
Apoptosis: Muertes celulares fisiológica o programadas después de una serie de cambios morfológicos (≠muertes celulares accidentales, eso es la necrosis). Genera cambios por la Activación de proteasas citosólicas especiales, las caspasas.
1) El citoesqueleto se desarma (ruptura de sus filamentos = pierde contacto con las células vecinas).
2) La célula se achica el (citosol y organoides se condensan).
3) Láminofilamentos se disocian (se desintegra la envoltura nuclear).
4) Cromatina se compacta y el ADN se secciona por endonucleasas (quedan pequeños fragmentos de núcleo en el citoplasma
5) Emergen protrusiones con fragmentos nucleares.
6) Se desprenden creando cuerpos apostólicos.
7) Fosfatildilserinas atraen macrófagos y estos fagocitan los cuerpos.
- A diferencia de la necrosis no produce inflamaciones o Cicatrices.
-Causas de la apoptosis:
1) Se suprime los factores tróficos que mantienen viva la célula.
2) Sustancias que inducen la muerte celular se unen a receptores específicos.
3) ADN nuclear muta poniendo en peligro el organismo.
1) Factor trófico/ de supervivencia: sust. Inductora que mantiene viva la célula enviada por células vecinas. Algunos importante son:
CNF: glicoproteínas que estimula la supervivencia crecimiento y diferenciación de las células sanguíneas.
NGF: neurotrófinas que mantienen viva la neurona y estimulan el crecimiento de sus axones
Estos factores se unen a receptores en la MP que pueden ser de dos tipos: -Con actividad tirosina-quinasa o acoplados a proteínas G13 o Gi.
G13 o Gi → Activan PI-3k → fosforila PIP2→ = PIP3 → se une con quinasa PDK1, mientras otro PIP3 vecino se une a la serina-treonina quinasa B para que estas enzimas queden próximas entonces la PDK1 fosforila quinasa B, esta se separa del PIP3 y fosforila la proteína Bad inactivándola para que se una a la proteína 14-3-3.
Si deja de llegar el factor trófico la Bad no recibiría P y se activaría, separándose de la 14-3-3 y uniéndose a la Bcl-2 (una proteína de la membrana mitocondrial externa) para inactivarla, esta abre el PTPC (canal de la membrana mitocondrial interna) permitiendo que se descontrole el pasaje de sustancias. Salen al citosol:
1) AIF (proteína): En la MP invierte la posición de la fosfatidilserina (pasan a la capa externa). En el núcleo induce la condensación de la cromatina activa la endonucleasa que degrada el ADN
2) Citocromo C: Se une a la APAF-1 (proteína adaptadora) que lo une con la procaspasa 9, la escinde (separa) convirtiéndola en caspasa 9 que escinde la procaspasa 3 a caspasa 3 que activa enzimas que producen los cambios apoptóticos.
También escapa del RE ca2+ y en células epiteriales cierra los conexones para no dañar células vecinas.
2) Receptores específicos de la apoptosis: (el proceso es más rápido).
TNF-R Y Fas: 3 subunidades proteicas iguales. Sus dominio citosólicos activan caspasas (enzimas proteolíticas)
Sus sustancias inductoras son TNF y FasL (también son homotriméricas).
TNF: Es secretado por macrófagos y linfocitos T a causa de infecciones. Sus tres unidades se unen con los dominios externos del receptor TNF-3 causa que su dominio citosólicos se una con la proteína adaptadora TRADD que se une con otras tres proteínas adaptadoras: FADD (enciende procaspasa 8 → caspasa 8→ Procaspasa 9→ caspasa 9→ procaspasa 3→ caspasa 3), RIP y TRAF.
FasL: es creado por el Linfocito T citotóxico y Linfocitos asesinos naturales de canceres e infecciones. La sustancia inductora queda retenida en la MP Así que el Linfocito va hasta el receptor y realiza la inducción por contacto directo.
3) Mutaciones dañinas del ADN: ADN se altera por el envejecimiento, la replicación, acción de agentes ambientales, Acumulación de H2O u O2- . Suele intervenir la proteína p53 qué estabiliza el ciclo celular en la fase G1 y controla la presencia de alteraciones del ADN para repararla, si no puede induce la muerte celular para evitar pasar ADN dañado a las células hijas para eso activa la Bcl-2.
